网络信息中心“交我算”助力上海血液学研究所细胞淋巴瘤相关抗代谢药物研究

导 读

自然杀伤性 T 细胞淋巴瘤（NKTCL）具有高度侵袭性，晚期患者对强化化疗反应不佳。2024年3月，上海血液学研究所赵维莅教授在Nature子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志发表题名为“Anti-metabolic agent pegaspargase plus PD-1 antibody sintilimab for first-line treatment in advanced natural killer T cell lymphoma”——抗代谢药培门冬酶联合PD1抗体信迪利单抗用于晚期NK/T细胞淋巴瘤一线治疗的研究论文。该论文评估了抗代谢药物培门冬酶（Pegaspargase）加PD-1抗体信迪利单抗作为晚期NKTCL的无化疗一线治疗的疗效和安全性。此外，还进行了探索性分析，以确定与治疗反应相关的潜在生物标志物，并阐明NKTCL未来新的治疗靶点。

1.

抗代谢药物培门冬酶联合PD-1抗体信迪利单抗，为治疗提供安全有效的选择

自然杀伤性T细胞淋巴瘤（NKTCL）是一种CD56+/细胞CD3+淋巴瘤亚型，具有高度侵袭性。含天冬酰胺酶的化疗联合放疗在早期NKTCL中取得了很高的疗效。然而，晚期NKTCL约占患者的 30%，预后较差，中位生存期为 4-7 个月。目前，晚期NKTCL 尚无标准治疗方案。

该研究评估了抗代谢药物培门冬酶联合PD-1抗体信迪利单抗作为晚期NKTCL的无化疗一线治疗的有效性和安全性。本次研究共纳入了22例患者，共6个诱导治疗周期，以及信迪利单抗200mg维持治疗28个周期。结果显示，在6个周期诱导治疗后的总缓解率（ORR）为68%（95%CI，47-84%），CR和PR率分别为59%和9%。PFS 和OS的中位随访时间均为30 个月无化疗队列的2 年PFS和OS 率分别为68%（95%CI，45-83%）和86%（95%CI，63-95%）。贫血、白细胞减少症和中性粒细胞减少症是治疗期间发生最常见的1/2级血液学不良反应事件，高胆红素血症、低白蛋白血症、低纤维蛋白原血症、AST升高和低钠血症是主要的非血液学不良反应。

图1  研究设计流程图

2.

多组学联合分析，

揭示功能基因表达差异

对靶向DNA测序和RNA测序等结果分析，发现涉及脂质代谢，以及免疫抑制Treg细胞的募集、迁移、扩增功能的基因在对治疗应答和不应答患者之间存在差异。在对治疗应答患者的外周血中，高密度脂蛋白胆固醇C和载脂蛋白A-I水平升高，而游离脂肪酸水平下降。其他血脂指标，包括甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-C）、apoB、apoE和脂蛋白A，在应答者和无应答者之间没有差异。另外，进一步应用单细胞蛋白质组学、流式细胞术来研究外周血免疫特征，发现在无应答者中治疗前的免疫抑制Treg细胞显著增加，单核细胞、DC和Treg细胞中的CTLA-4高表达，而在应答者中，T细胞中的PD-1高表达。

图2  关键基因的表达结果

3.

“交我算”平台：

多组学联合分析的有力保障

疾病相关研究中，多组学联合的方式能够更好地帮助研究者理清代谢通路，理解疾病形成的过程、对病人的影响等。赵维莅团队应用目标DNA测序、RNA测序、单细胞蛋白质组等多种组学的联合方式，依托超算集群的计算能力，对治疗应答和不应答患者之间差异表达的基因进行重点分析，找到了303个上调基因和519个下调基因，同时发现了不同组别间的差异表达蛋白。

多组学分析涉及的软件多、运行环境复杂，在超算系统上部署并调试能够适应多个组学分析的软件环境，是研究的重要保障。“交我算”团队协助赵维莅研究团队在超算集群上部署并调试多种组学分析软件，提供了良好的计算分析环境。

图3  论文致谢“交我算”高性能计算平台

结语

该方案是第一个报道的用于治疗新诊断的晚期NKTCL患者的无化疗方案。CR率和ORR分别为59%和68%。治疗反应持久，持续时间最长为48个月，未达到中位DOR值，并显著延长了生存期（2年PFS为68%，OS为86%），不良反应事件可控。此外，还对治疗耐药性的机制进行了探索性分析，以确定与治疗反应相关的潜在生物标志物，并阐明NKTCL未来新的治疗靶点。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-024-01782-8

来源：上海血液学研究所

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文字编辑：王星泽

责任编辑：尹守婷